Hellboy a réintégré les rangs du B.P.R.D. pour mettre fin à l'une des plus riches et longues sagas imaginées en BD. 15 ans de récits et d'aventures prennent fin pour les membres du célèbre bureau de Recherche et d'investigation sur le paranormal. Hellboy a retrouvé le bureau de Recherche et d'investigation sur le paranormal, afin de l'aider à mener à terme la lutte contre un démon qui souhaite transformer New York en un nouveau Pandemonium. La démone Varvara, qui a réunit ses adeptes pour créer ce nouvel Enfer sur Terre, est traquée par le B.P.R.D. jusqu'à New York. Elle compte bien éliminer les agents qui se dressent sur son chemin.

En 2001, Hellboy a quitté le BPRD, laissant Abe Sapien, Liz Sherman et les autres agents très spéciaux du BPRD défendre le monde face à la menace croissante des grenouilles. Alors qu'Abe plonge plus profondément dans ses origines, Liz et le BPRD se battent contre deux de leurs plus grands méchants avec leur nouvelle recrue, Daimio.